走向成熟的药物新剂型

——透皮贴剂产品与市场趋势（上）大千医药网

      在国内，提起透皮贴剂，人们往往会想起我国传统的狗皮膏药。那么狗皮膏药和现代透皮释药系统有什么异同，透皮释药这种剂型有什么优点，企业应该如何进行该类产品开发？北京美兰德医药信息咨询有限公司受中国医药报委托，就此问题于近日走访了医药专家和相关企业，通过资料收集、专利研究、对该剂型产品和技术发展现状进行调研，以了解该新剂型的市场现状并预测其发展前景，为企业和研发机构研发相关产品和决策做参考。本版将分三期刊登该调查的主要内容。

　　透皮释药系统（transdermal drug deliverysystemTDDS）于20世纪80年代出现后，引起了医药行业巨大的兴趣。透皮释药系统的优势在于去除了肝脏的首过清除效应，避免了药物化学与生物效应对于胃肠道的刺激，降低或避免副作用的发生，而且由于药物的靶向性较好，药物的使用剂量也大为减少，病人使用也较方便。

　　■透皮释药系统是现代给药系统研发的重要组成部分。美国医药界认为，在今后10年～15年内，有1/3的现用药将开发相应的透皮吸收制剂品种。

　　资料显示，2001年全球各制药公司15％的财务预算用于释药系统的研发，半数以上的经费用于口服药物系统。在现代释药系统的研发中，口服制剂仍然占据绝对优势，但由于要满足不同疾病与患者的需要，大量新型给药系统如透皮释药系统、植入式释药系统、吸入释药系统均受到了制药公司研发的青睐。据美国IMS2002年调查显示，透皮释药制剂产品目前占7％的市场份额，远比不上口服释药系统（如图1所示）。这也表明给药方式的发展与多种因素相关，只靠一种剂型很难满足患者的治疗需求。

　　由于透皮释药系统药物药效作用与药物成分、剂量、使用部位、皮肤类型、病人年龄、皮肤类型的有效附着等多种因素有关，因此对研发力量要求很高。专家认为，该类药物必须有从研发到产品上市的通路保证，才能完成其开发。

　　美国是全球制药工业最发达的国家，目前美国研发的透皮释药系统药物占有全球该类药物份额的56%，欧洲占32%，日本占7%（如图2所示）。专家称，在世界药品市场，1999年透皮制剂的销售总额约为11亿美元，2000年增至13亿美元，2002年为30亿美元，透皮释药系统药物市场增长前景非常乐观。

　　市场调查显示，在未来10年内，透皮释药系统药物市场的年度复合增长率仍将保持两位数，远远超过医药工业的平均增长率。美国医药界认为，在今后10年～15年内，有1/3的现用药将开发相应的透皮释药制剂品种。

　　由于近期国际上将有更多透皮释药系统药物完成临床后期研发上市，因此该类药物市场将因药品数量和治疗领域的扩增而加速成长。治疗领域也将涉及注意力缺失、多动症、帕金森氏病、女性性功能障碍、疼痛、骨质疏松症、激素替代治疗等。

　　■透皮释药系统新药品种日益增多，目前这类药物市场大多被心血管系统用药、止痛药、激素类药品等长效治疗药物所占领

　　透皮释药技术使药物恒速持续通过皮肤各层进入血液，可以达到静脉持续给药效果，而且使用方便，成本也较低。所以，这一技术自20世纪70年代出现以来，就受到国际医药界的广泛重视。到20世纪90年代，已有10多种产品上市，并取得很大成功，从而掀起了透皮释药制剂的开发浪潮。

　　据了解，在美国，目前已有超过35个透皮释药药物上市，大约16个活性化合物已经获准在全球使用。目前透皮释药系统的主要药品市场被心血管系统用药、止痛药、激素类药品等长效治疗药物所占领（如图3所示），已上市的透皮制剂药物品种有东莨菪碱、可乐定、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、雌二醇/地屈孕酮、睾酮等，近年上市的新品种有复方水杨酸/三氯生贴片、周效雌二醇透皮贴片、雌二醇(地屈孕酮)贴片复合包装制剂、雌二醇凝胶剂、硝酸异山梨酯透皮喷雾剂和复方左炔诺孕酮(雌二醇)透皮控释贴片等。

　　目前销售额最高的透皮释药药物为止痛药芬太尼，该药可谓透皮释药系统中的重磅炸弹。2002年，芬太尼透皮贴片销售额为15.9亿美元，比上一年增长24%（如图4所示），显示了透皮制剂在市场上的强劲增长。芬太尼长效贴片作用时间为72小时左右，避免了血药浓度形成峰顶和峰谷的波动，从而减少了不良反应的发生，改善了镇痛效果，对于肿瘤等患者的疼痛具有良好的治疗作用。

　　透皮释药系统药物在一些传统剂型占主导地位的领域，也受到了广泛的欢迎。7天避孕经皮释药贴片产品OrthoEvra的畅销表明了透皮释药可以用于一个相对成熟的治疗领域，2002年该产品成为同类市场上第二大畅销药物，满足了消费者的需求。而在此前，该类药物基本上被每天口服的药品所垄断。　　 （上）

　　■链接：透皮释药系统药物的优势

与传统的给药方式相比，透皮吸收制剂有以下优点：

①可产生持久、恒定和可控的血药浓度，从而减轻不良反应。

②避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。

③减轻注射用药的痛苦。

④患者可自己用药，出现问题可及时停药，使用方便。

⑤减少给药次数和剂量。

　　透皮释药系统作用时间较长，因此适合一些需要维持血药浓度和用药方便性要求较高的疾病治疗，如糖尿病，哮喘，心血管疾病等，从国际上现在上市的药品看来，还包括精神疾病、疼痛、避孕药等。

　　图12002年美国释药系统产品集中度（数据来源：IMS）

　　图2全球TDDS的分区市场份额（数据来源：IMS）　　

　　图3全球TDDS药品销售市场份额（来源：IMS）

　　图4美国部分TDDS处方药的销售额(美元)(数据来源：IMS；M为百万，B为十亿)

走向成熟的药物新剂型———透皮贴剂产品与市场趋势（中）来源：寻医问药网

我国申请的透皮释药系统药物专利数量虽然很少，但有逐渐增多的趋势，并且已有相关的中药专利出现

    自透皮控释贴片出现以来，已经有20余年的历程。经对世界专利数据库约?br>荷兰医学文摘数据库收录的相关透皮释药系统技术研究发现，在20世纪80年代初，世界范围内此类专利申请还非常少。到了90年代初期，研发技术跃上了一个新台阶，2001年后又有比较大的增长(如图1所示)。

    在透皮释药系统药物专利的拥有量上，美国具有绝对优势，占到此类药物专利总量的80%以上。我国申请的专利数量虽然很少(如图2所示)，但有逐渐增多的趋势，并且已有相关的中药专利出现。据专家介绍，目前已经有国外企业在对中药透皮释药技术进行研究。因此，在我国传统透皮制剂的基础上，加大中药透皮释药的研究力度，对于保护中药、发展中药非常重要。此外，我国和国外在此类药物专利数量方面的巨大差距，值得企业关注。

    相对于专利，有关透皮释药技术文献的发表则稍显滞后，这与企业对于研发成果的保密和保护有关(如图3所示)。所以，国内科研人员在相关期刊上发表自己的研究成果时，也应该注意不要透露自身的研发倾向，而应该利用专利将自身的技术保护起来，以利于将来的药品报批与市场开拓。

    ■目前西药透皮制剂已有10多个品种上市，其中硝酸甘油贴片生产企业稍多，但与其他剂型相比，此类药物所占市场份额非常小

    透皮释药产品在国际市场上还处于发展阶段，我国开发的相应品种也比较少。国内相继开发成功的产品有治疗运动病的东莨菪碱贴片、治疗心血管病的硝酸甘油、可乐定、尼群地平以及女性停经后使用的雌二醇贴片等。目前西药透皮制剂已有10多个品种上市(如图4所示)，其中硝酸甘油贴片生产企业稍多，但与其他剂型相比，此类药物所占市场份额非常小。

    国内企业和研究院所在透皮释药系统研发领域也投入了很大力量。据不完全统计，目前已进肓俅财诘耐钙ぬ?0多种，如可乐定透皮贴剂、硝酸异山梨酯透皮贴剂、雌二醇周效贴片、复方雌二醇贴片、酮洛芬贴膜、酮洛芬贴片、盐酸克伦特罗贴片、盐酸妥洛特罗贴片、吲哚美辛贴片等。

    调查显示，透皮释药系统药物在国内的价格一般要高于同类药物，如硝酸甘油片每瓶价格为3元～4元，而贴片每盒则要40元左右。如此高的治疗价格在我国目前还不太容易为患者接受。开发透皮释药类药品，如何细分消费人群进行营销，是企业研发该类药物时必须考虑的问题。

    透皮释药药物具有极高的患者依从性(如表5所示)。对于药物不同的服用方式，患者的依从性直接影响对药物的选择。每日服药次数较多，如1日3次，会使患者感觉不便，严重影响患者对医嘱的依从性；而减少用药次数，增加患者治疗的方便性则受到患者的欢迎。如采用隔日服用，患者的依从率将上升到90%，这极有利于产品开拓市场。

透皮贴剂产品与市场趋势(下)中国医药报

——走向成熟的药物新剂型

　　在进行透皮释药系统药物研发时，除了需要对药物进行相关的研究之外，还需要考虑相关的产品因素，如使用位点，舒适性，贴片的大小、形状、外观，废弃物的处理，产品包装等。这些因素虽然不是关键的因素，但对于产品乃至品牌都会起到很大的影响。那么，开发透皮释药系统药物需要注意哪些问题呢？

■中药——在传统基础上创新

　　据解放军302医院药物研究中心主任肖小河博士介绍，我国中医自古以来就有透皮给药治疗疾病的传统，从传统的的洗剂、搽剂、糊剂、油膏剂，到逐步改进的硬膏剂、软膏剂、霜剂、巴布剂，都是透皮吸收的药物剂型，只是有些药物属于局部用药，并不具有全身用药的药理作用，而且制备工艺粗放，质控要求低，药物吸收较差，与现代透皮给药系统有一定差距。

　　随着药物辅料的迅猛发展，国际先进的透皮技术带动了我国中药的相关研发，对于膜剂、凝胶剂、贴片剂等研究逐渐增多。肖小河认为，中药在透皮给药开发方面具有很好的前景。在中药透皮系统的设计上，可以选择能够透皮吸收的中药组方进行开发，若单方有效，则应尽量采用单方进行突破，这样容易进行质量控制。

■化学药——满足更多患者的需求

　　如今，众多创新的医药产品使人类的健康得到有效保障，人类寿命得以延长，生活品质得以提高，导致社会整体成本下降，社会效益增加。因此，在成熟的化学药研发领域，透皮释药药品的开发目标应该是满足更多患者的需求，所以企业在研发该类药物时，还需要考虑成本因素给患者带来的经济负担。

■生物制药——需要新的突破

　　近年来，随着生物工程技术的发展，人们除了大量研究小分子激素和镇痛类药物透皮制剂外，还对一些生物大分子多肽或蛋白质类药物进行了研究，试图将其制成安全方便的透皮给药贴片，以解决这些生物大分子药物本身所存在的临床应用缺陷。

　　蛋白质和肽类药物均系亲水性大分子，几乎不能透过皮肤角质层的亲脂性屏障。因此，长期以来，这类生物活性物质经皮给药的可行性一直受到怀疑。近年来，由于离子电渗技术引入到透皮吸收领域以及脉冲式经皮离子电渗治疗系统的问世，才使大分子蛋白质或肽类药物(如加压素和胰岛素等)经皮给药得以实现。相对分子质量大和亲水性强是蛋白质通过生物膜的两个主要障碍，因此，与亲脂性分子结合，增加其脂溶性，同时辅以物理方法和化学促渗剂以改变脂双层脂质的有序排列，将有效地促进蛋白质和肽类药物的经皮吸收。因此，透皮给药将成为一个候选的剂型。

　　我国的综合消费水平不高，但大城市的消费能力已经非常强，患者有相应的购买力。企业可以在市场调查和研究的基础上，制定研发策略和营销策略，开发合适的透皮释药系统药物OTC产品，将极大地方便患者进行自我药疗，提高患者的生活品质，同时企业也可以获得相应的收益。